Blodproppløsende medisin ved akutt hjerneinfarkt

NEM 2018/114. REK vest 2017/2499. | [Klagesak]

Institusjon

Haukeland universitetssykehus

Klager

Lars Thomassen, Nevrologisk avdeling, Haukeland Universitetssykehus

Førsteinstans

REK vest

Sammendrag

Klage på REKs vedtak av 7.3.2018 der søknaden avslås blant annet med henvisning til spørsmål ved studiens forsvarlighet.

Prosjektbeskrivelse

Et hjerneinfarkt skyldes vanligvis en blodpropp i hjernen. For å hindre hjerneskade gis medisin som løser opp blodproppen (trombolyse) raskest mulig. En studie med 1100 pasienter fra 13 norske sykehus (NOR-TEST) viste i 2017 at medikamentet Tenecteplase er like trygt som det medikamentet vi gir i dag (Alteplase), at det kanskje også er bedre, samtidig som det har klare praktiske fordeler.

Prosjektgruppens formål med studien oppgis å være å bidra til en tryggere og kanskje mer
effektiv akuttbehandling av hjerneslag. I følge søker viste NOR-TEST-studien at Tenecteplase hadde sammenlignbar effekt med standard behandling, Alteplase (like gode medikamenter). Tenecteplase er et enklere medikament å administrere (én injeksjon) sammenliknet med Alteplase (1 times infusjon). Tenecteplase gir derved bedre sikkerhet for at effektiv dose virkelig er gitt. Det opplyses også at NOR-TEST viste at tenacteplase hadde lignende sikkerhetsprofil som Alteplase og at behandling med Tenecteplase kan regnes som like trygt som dagens godkjente behandling. Det var ingen økt komplikasjonsfrekvens. Injeksjon med Tenecteplase er ikke forbundet med mere ubehag enn infusjon med Alteplase ifølge prosjektleder. I denne studien skal sikkerhet undersøkes videre.

Prosjektet er søkt gjennomført i perioden 2018-2022. Det oppgis å være en legemiddelutprøving, fase IV, terapeutisk bruk. Det er tidligere utført fase III studier (terapeutisk bekreftelse) valgt dosering er gjort på bakgrunn av en fase III studier gjennomført ved 13 norske sentra hos 1100 pasienter med akutt hjerneinfarkt.

Pasientene skal informeres i samtykkeskriv om den gjennomførte Tenecteplasestudien NORTEST, og at de mottar en behandling som har sammenliknbar effekt som den etablerte behandlingen og at prosjektet går ut på å overvåke sikkerheten ved Tenecteplase. Historisk kontrollgruppe er 550 pasienter behandlet med Tenecteplase 0.4 mg/kg i NOR-TEST-studien 2012-2016. Det skal innhentes data fra hjerneslagregisteret.

Forskningsdeltagerne skal være over 18 år, innlagt med akutt hjerneinfarkt og skal gis
behandling innen 4,5 timer etter symptomstart. Det er altså samme pasientgruppe som per idag får behandling med Alteplase. Alle pasienter med hjerneslag kan ha kognitive forstyrrelser som reduserer samtykkekompetanse. Studier av denne gruppen pasienter inkluderer derfor også pasienter med redusert samtykkekompetanse. Det som skal vurderes i denne studien er tilsvarende det som ble gjort i NOR-TEST, dvs. målinger av nevrologiske utfall (klinikk), rekanalisering (blodårer), infarkt (hjerneskade), blødninger (sikkerhet), langtidsutkomme (invaliditet) og relevante faktorer som påvirker disse utfallene. Inklusjons- og eksklusjonskriterier er gjort rede for i søknaden. Prosjektleder oppgir at dersom Tenecteplase i NOR-TESTex viser seg fortsatt å være like trygt som Alteplase, er grunnlaget lagt for at Tenecteplase kan erstatte Alteplase i standard behandling av pasienter med akutt hjerneinfarkt. Dette ville være en praktisk fordel for sykehusene.

I den vedlagte artikkelen konkluderes det at de to medikamentene hadde sammenlignbar
sikkerhetsprofil, men at det gjenstår studier for å finne ut om Tenecteplase har bedre effekt. I brev fra prosjektleder bekreftes det at Haukeland går over til å bruke Tenecteplase som rutinebehandling, men at de ønsker at bruken i klinisk praksis skal foregå innenfor en
vitenskapelig ramme i en nasjonal multi-senter undersøkelse. Det er derfor planlagt en åpen observasjonsstudie hvor alle pasienter med hjerneinfarkt < 4,5 timer etter sykdomsstart får Tenecteplase. Prosjektet er et samarbeid mellom nevrologiske avdelinger i Norge og vil inkludere 1000 pasienter i løpet av 3 år.

Saksgang

Saksbehandling i REK
Prosjektet ble første gang vurdert av REK vest i møtet 10.1.18. REK avslo søknaden om
godkjenning med følgende begrunnelse:
Prosjektgruppen har tidligere sammenlignet standardbehandling med Alteplase med en ny
behandling med Tenecteplase. De fant ikke forskjell, hverken i effekt eller bivirkninger. Man
ønsker nå å behandle alle pasienter med Tenecteplase og sammenligne dem med tidligere
pasienter med hensyn til bivirkninger. Gruppen mener at dersom bivirkningsfrekvensen er den samme vil Tenecteplase være å foretrekke fremfor Alteplase fordi det er enklere å administrere. Det er fortsatt Alteplase som er standardbehandling. Det er vanskelig for komiteen å se at en kan begrunne verdien av denne studien. Konklusjonen etter den første studien er at Tenecteplase ikke har noen spesielle fordeler, og det er ingen grunn til å erstatte en behandling, Alteplase, som har en godt dokumentert effekt. 

REK fant ikke at forskningsprosjektet var klart berettiget på bakgrunn av resultater med stor forebyggende, diagnostisk eller terapeutisk verdi. Det er nødvendig at dette foreligger ettersom det søkes om utsatt samtykke for bruk i klinisk nødssituasjon, jf, hfl § 19. Komiteen påpekte at tidligere studier viser liten forskjell mellom Tenecteplase og standardbehandlingen, Alteplase. Det er dermed vanskelig å se en utvilsomt berettiget grunn til å erstatte en behandling med godt dokumentert effekt.

I tillegg kritiserte komiteen at den tidligere studien inkluderte bare deltakere med god prognose, og påpekte nødvendigheten av å gjøre en randomisert studie når det gjelder alvorlige tilstander. Foreliggende studie skal bruke historiske kontroller.

Til slutt ble det også bemerket flere svakheter ved informasjonsskrivet og noen mindre
kommentarer angående forskningsansvarlig og at Statens Legemiddelverk (SLV) må søkes. Kritikken av studien har blant annet vært at man har undersøkt pasienter med relativt god prognose, og at det er nødvendig å gjøre randomiserte studier med mer alvorligere tilstander og dokumentert infarkt. REK vest mener at det ikke er godt nok begrunnet at denne studien derfor vil bidra til å bringe kunnskapen fremover.

Klagen
Prosjektleder klaget på vedtaket og la ved en rekke nye opplysninger for å støtte opp under søknaden for ny behandling i REK. Klagen ble behandlet i komitémøte 7.3.18.
Prosjektleder informerer om at SLV skal søkes og at Helse Bergen HF er forskningsansvarlig. I tillegg har han sendt inn et revidert informasjonsskriv.
Prosjektleder innrømmer også at en randomisert studie hadde vært å foretrekke, men anfører at det ikke er midler for en slik studie. I tillegg skulle også prosjektleder ønske inklusjon av pasienter med slag av større alvorlighetsgrad, men de ble ekskludert etter at trombektomi kom i bruk som et behandlingsalternativ for denne gruppen.

Klagens kritiske innvendinger gjelder REK vest sin vurdering av «god prognose», fordeler av Tenecteplase, Alteplase som standardbehandling og samtykke. Prosjektleder argumenterer for at den potensielle fordelen med Tenecteplase er at pasienter med god prognose kan få en bedre prognose. Dette er nødvendig, skriver prosjektleder, fordi en «god prognose» likevel innebærer risiko for en betydelig sosial invaliditet.

Videre påpeker prosjektleder at det ikke gir mening å invitere pasienten til en diskusjon om
trombolytisk behandling eller medikamentvalg ved innleggelse, ettersom Tenecteplase
(Metalyse) allerede er standardbehandling ved nevrologisk avdeling, Haukeland universitetssjukehus. At Tenecteplase ble standard trombolytisk medikament for den aktuelle pasientgruppen ved nevrologisk avdeling i 2017 er ny informasjon for REK. 

Til slutt argumenterer prosjektleder for at medikamentet har store fordeler for pasienter med store propper, målt opp mot Alteplase. Prosjektleder henviser til NOR-TEST som var den første studien som undersøkte Tenecteplase på pasienter uten synlige propper. For å underbygge argumentet henviser prosjektleder til amerikanske AHA/ASA som vurderer NOR-TEST som en indikator på at Tenecteplase «[...] might be considered as an alternative to Alteplase [...]» for denne pasientgruppen.

REK er fortsatt ikke overbevist om forsvarligheten ved denne studien. Prosjektleder selv har vært medforfatter på en artikkel som tilsynelatende motstrider de argumentene som fremkommer i klagen. Artikkelen heter Tenecteplase versus Alteplase for management of acute ischaemic stroke (NOR-TEST): a phase 3, randomised, open-label, blinded endpoint trial (The Lancet Neurology, 2017), og den konkluderer med at det ikke er en betydelig fordel med Tenecteplase over Alteplase: «Tenecteplase was not superior to Alteplase and showed a similar safety profile» (Logallo, V., Thomassen, L. et. al., 2017, s. 781).

Medikamentet er også fortsatt bare godkjent for hjerteinfarkt ifølge Felleskatalogen, og det
samme gjelder for Tenecteplase hos FDA (produkt: TNKase). For REK sitt vedkommende er det et etisk spørsmål om sikkerheten ved å bytte ut et allerede godkjent medikament med et nytt medikament for en studie der deltakerne rekrutteres i en klinisk nødssituasjon uten solid vitenskapelig begrunnelse.

Komiteen ser heller ikke at det er gjort en mini-metodevurdering av den nye bruken for Tenecteplase. At studien bare legger opp til testing av ett medikament finner komiteen også betenkelig.

Avslutningsvis bemerker REK vest at uttalelsen til Amerikanske AHA/ASA er for svak til å
kunne underbygge prosjektleders poeng. Tvert imot er det nok heller en indikasjon på at det fortsatt er for lite informasjon til å kunne konkludere at nytten ved dette medikamentet er stor nok til å vurderes som et bedre alternativ enn Alteplase.

Det er strenge vilkår som må oppfylles for å få tillatelse til å utsette samtykke der studien
forutsetter deltakelse av personer i klinisk nødssituasjon, jf. helseforskningsloven § 19:

I kliniske nødssituasjoner der pasienten ikke er i stand til å avgi samtykke, og der det er umulig å innhente samtykke fra vedkommendes nærmeste pårørende, kan forskning bare skje dersom:

a) eventuell risiko eller ulempe for personen er ubetydelig,
b) personen selv ikke motsetter seg det, og det ikke er grunn for forskere eller øvrig
personell til å tro at vedkommende ville ha motsatt seg dette dersom vedkommende hadde
hatt samtykkekompetanse,
c) det bare er mulig å utføre forskningen i kliniske nødssituasjoner, og
d) forskningen utvilsomt er berettiget på grunn av utsikten til resultater med stor
forebyggende, diagnostisk eller terapeutisk verdi.

Vedkommende eller dennes nærmeste pårørende skal så snart som mulig gis informasjon om forskningen. Samtykke etter § 13, jf. § 17, er en forutsetning for videre forskning og skal innhentes så snart som mulig.

Komiteen finner ikke at § 19 bokstav d er oppfylt ettersom utsikten til resultater med stor
terapeutisk verdi ikke er klar, det er snarere tvil om det er en terapeutisk verdi ved det å skifte ut Tenecteplase med Alteplase. Det er også noe tvil om § 19 bokstav c er oppfylt, med tanke på at komiteen ser at prosjektleder skal ha datagrunnlag for å kunne gjøre mer kartleggende forskning på effekten av Tenecteplase før en klinisk studie iverksettes.

REK aviste klagen og sendte den til NEM for endelig behandling.

NEMs vurdering

NEM tok saken først til behandling på komitemøtet 19.4.18.

NEM var kritisk til at studien omtales som en fase IV-studie, da det ikke foreligger markedsføringstillatelse for legemiddelet på indikasjon hjerneinfarkt. Komiteen trenger informasjon om behandlingsregimene ved de andre deltakende institusjonene i studien. I informasjonsskrivet står det at behandlingen er den samme enten man vil delta eller ikke. Gjelder det ved alle institusjoner? Videre er det uklart hvorfor studien skal gjennomføres når forsker alt har konkludert med at tenecteplase er best. NEM stiller derfor spørsmål ved om det er tilstrekkelig usikkerhet om hva som er beste behandling til at det er nødvendig og forsvarlig å gjennomføre videre studier (principle of equipoise). Prosjektleder skriver at dette er et svært viktig prosjekt med stor internasjonal interesse. NEM finner det da uklart hvorfor ikke Boehringer Ingelheim har gjennomført tilsvarende studier tidligere.

NEM konkluderer med at saken ikke er tilstrekkelig opplyst til å fatte vedtak og besluttet å invitere prosjektleder til neste komitemøte 24.5.18.

Vedtak utsettes.

Ny behandling i NEM

Prosjektleder sendte brev til NEM datert 04.05.18. Prosjektleder svarte her på komiteens spørsmål.

Jeg ser at vi feilaktig har benyttet begrepet fase IV-studie i vår korrespondanse. Det riktige skal være en åpen observasjonsstudie. I protokollen er studien beskrevet som Off label open observational study. Vi har derfor ikke endret protokollen.

Komiteen trenger informasjon om behandlingsregimene ved de andre deltakende institusjonene i studien. I informasjonsskrivet står det at behandlingen er den samme enten man vil delta eller ikke. Gjelder det ved alle institusjoner?

Haukeland er så vidt vi vet det eneste sykehuset i Norge, som allerede har innført Metalyse® som standardbehandling. Øvrige sykehus har anført at de vil være med i en slik omstilling hvis det skjer innenfor en vitenskapelig ramme. NOR-TESTex er en slik ramme. I protokollens punkt 4.3 Inclusion criteria er anført "A precondition for NOR-TESTex is that the participating hospital uses tenecteplase (Metalyse®) as standard thrombolytic drug", dvs. at sykehuset før oppstart av studien går over til Metalyse som standardmedikament. Jeg ser at dette kan oppfattes som vitenskapelig ukorrekt. Dersom en slik pre-studie medikamentendring ikke er akseptabel for NEM, vil vi endre informasjonsprosessen og samtykkeskjema slik at samtykket omfatter også medikamentvalg.

Videre er det uklart hvorfor studien skal gjennomføres når forsker alt har konkludert med at tenecteplase er best. NEM stiller derfor spørsmål ved om det er tilstrekkelig usikkerhet om hva som er beste behandling til at det er nødvendig og forsvarlig å gjennomføre videre studier (principle of equipoise).

Forskergruppen tror at tenecteplase er best, men ser usikkerheten som ligger i resultatene fra NOR-TEST. Forskningsgruppen ser behov for videre styrking av databasen, bl.a. for å redusere den statistiske usikkerheten. NOR-TESTex er én måte å angripe dette problemet på (se også svar på neste kommentar fra NEM).

For pasienter med store blodpropper er det overbevisende demonstrert at tenecteplase er et mere effektivt medikament for å løse opp slike blodpropper. Siden siste tilleggsdokument fra forskergruppen til REM av 09.04.18 er det publisert enda en studie av tenecteplase 0.25 mg/kg vs. alteplase 0.9 mg/kg som forbehandling av 202 pasienter med store blodpropper som skal til trombektomi (Campbell, N Engl J Med 2018;378:1573-1582): Reperfusjon ble oppnådd hos 22% etter tenecteplase og hos 10% etter alteplase, det kliniske resultatet var også bedre etter tenecteplase.

Under European Stroke Organisation Conference, Gøteborg, 15.-18. Mai 2018 (ESOC 2018) ble det presentert flere mindre serier med tenecteplase, alle med synlige blodpropper fordi man her kan objektivt demonstrere og bevise en effekt. Tenecteplase viste gjennomgående bedre effekt enn alteplase på radiologisk demonstrerbare parametere.

Pasienter med synlige store propper på CT-angiografi utgjør imidlertid et mindretall (~15-20%). NOR-TEST inkluderte de 80- 85 % som ikke har noen påviselig stor blodpropp. For pasienter uten store blodpropper er det fortsatt usikkerhet, ettersom NOR-TEST ikke kunne bevise tenecteplase som et bedre medikament i denne pasientgruppen.

Det er stor usikkerhet internasjonalt om dosespørsmålet. De fleste mindre studiene har vært gjennomført med tenecteplase 0.25 mg/kg. NOR-TEST benyttet 0.4 mg/kg. Internasjonalt er det ikke planlagt nye dose-eskaleringsstudier. NOR-TESTex er således den eneste studien som vil (og kan) gi ytterligere data om dosen 0.4 mg/kg.

Prosjektleder skriver at dette er et svært viktig prosjekt med stor internasjonal interesse. NEM finner det da uklart hvorfor ikke Boehringer Ingelheim har gjennomført tilsvarende studier tidligere.

Vi kjenner selvsagt ikke de nærmere vurderingene hos Boehringer Ingelheim (BI) gjennom årene. Men India og Kina har produsert sitt eget tenecteplase og verdensmarkedet for Metalyse® er derfor kanskje usikkert. Investeringene i en større randomisert studie må vel ses i sammenheng med markeds-gevinsten for det firma som selv eier begge aktuelle medikamenter. En ny randomisert studie (tenecteplase vs. alteplase) av en tilsvarende norsk populasjon som i NOR-TEST, ville ved superiority design med alfa 0.05% og 1-beta 0.8 kreve over 11.000 pasienter i hver gruppe for å kunne påvise en effekt. En farmasøytisk studie i dette omfanget ville være svært dyr.

Under ESOC anførte BI at firma ikke har planer om en ny studie som grunnlag for godkjenning av Metalyse® for hjerneinfarkt <4.5 timer. Genetech (amerikansk produsent av alteplase og tenecteplase) anførte at de ikke planlegger noen ny studie i tidsvinduet <4.5 timer, men ønsker å teste tenecteplase i dosene 0.25 og 0.4 mg/kg i tidsvindu 4.5-24 timer.

Hva angår den internasjonale interessen, ble (under ESOC) forskergruppen kontaktet med henblikk på å være med i et australsk-europeisk forskningssamarbeid om tenecteplase, spesielt fordi Norge kan gi videre data om tenecteplase 0.4 mg/kg til verdenslitteraturen. Samarbeidet er nå etablert.

Prosjektleder kom til møtet i NEM 24. mai og orienterte komiteen ytterligere om studien.
I behandlingen av prosjektet i REK ble det stilt særlig strenge krav til prosjektnytte ettersom de aktuelle pasientene er i en klinisk nødsituasjon, jf helseforskningsloven § 19. NEM la dette til grunn for sin første vurdering av klagen, men vurderte da at utfordringene med prosjektets design var til stede, uavhengig av samtykkekompetansen og situasjonen til deltakerne.

Prosjektleder ga i møtet med NEM utfyllende informasjon om utfordringene med å måle effekt av medikamentell trombolytisk behandling. Effektmålene for behandling av hjerneslag er gamle og utviklet i en tid da behandlingen var langt dårligere og mindre effektiv enn i dag. Målingene fanger ikke i tilstrekkelig grad opp mindre forskjeller mellom dagens mer effektive behandlinger, noe som er et betydelig metodeproblem i fagfeltet i følge prosjektleder. Det er derfor en stor utfordring å skulle dokumentere effekt i disse medikamentstudiene. NEM påpekte innledningsvis at randomiserte kontrollerte studier er grunnlaget for effektvurdering av legemidler. Prosjektleder var enig med komiteen i dette, men argumenterte for at en slik studie vil kreve et stort antall deltakere og koste mer penger enn noen i dag er innstilt på å bruke på en slik studie. Prosjektleder er overbevist om at tenecteplase gir bedre effekt og at administrasjonen av medikamentet gjennom én injeksjon gir bedre kontroll over dosering og dermed bedre sikkerhet for pasientene. Alteplase administreres derimot ved drypp over en time, og det er ikke uvanlig at pasienter river ut nålen og da er det usikkerhet om gitt dosering. Haukeland universitetssykehus har gått over til tenecteplase som standardbehandling, mens de andre studielokalitetene er avventende og ønsker at en eventuell overgang skal skje i regi av en vitenskapelig studie. Innføring av tenecteplase er også et kostnadsspørsmål for sykehusene siden dette medikamentet er dyrere enn dagens standardbehandling (alteplase).

NEMs vurdering er at prosjektet ikke har tilstrekkelig vitenskapelig kvalitet til å kunne svare på forskningsspørsmålene som er reist. For å vurdere effekt av medikamentell behandling er en randomisert kontrollert studie standard metode. I tillegg har NEM lagt vekt på at gjennomføring av denne studien vil bidra til at et medikament som ikke har vist å være mer effektiv enn dagens standardbehandling blir innført som eneste behandlingsmulighet ved sykehusene. Dette prosjektet vil kunne påvirke institusjonene ved at det gis et stempel av vitenskapelig autoritet som kan påvirke den kliniske beslutningen lokalt. NEMs vurdering er at prosjektet ikke har tilstrekkelig vitenskapelig kvalitet til å få et slikt stempel.

Bruk av historiske kontroller er generelt problematisk med hensyn til å dokumentere effekt av legemidler. NEMs konklusjon er derfor at studien, slik den er designet, ikke er egnet til å undersøke effekten av tenecteplase. Designet i studien egner seg heller ikke til å sammenligne sikkerhetsdata, da dataene for de to legemidlene er samlet inn under ulike forhold.

Vedtak

Klagen tas ikke til følge. NEMs vedtak er endelig og kan ikke påklages videre, jf forskningsetikkloven § 10.