Legemiddelutprøving

Kliniske utprøvinger eller studier på legemidler i mennesker

Kliniske utprøvinger av medikamenter på mennesker er viktig klinisk forskning. Slike utprøvinger vil alltid innebære risiki for forsøkspersonene. Hovedregelen er at gyldig informert samtykke skal ligge til grunn for deltakelse. Det kan derfor være utfordrende å kombinere utprøving med behandling, og når pasienter med nedsatt samtykkekompetanse skal delta.

Finansiering av klinisk utprøving

Farmasøytisk industri er sterkt involvert i kliniske utprøvinger som oppdragsgiver (oppdragsforskning). Industrien kan også gi bidrag til klinikere som har formulert en problemstilling uavhengig av bidragsyter. Klinisk utprøving kan også foregå helt uten relasjoner til den farmasøytiske industri, for eksempel ved støtte fra uavhengige institusjoner som Norges Forskningsråd eller helseforetakene.

Lover og regler

All medisinsk og helsefaglig forskning som inkluderer mennesker, skal utføres i henhold til Lov om medisinsk og helsefaglig forskning (Helseforskningsloven). Klinisk utprøving er i tillegg regulert i en egen forskrift som forvaltes av Statens legemiddelverk (SLV). SLV har et eget fagområde for Klinisk utprøving (Klut): https://legemiddelverket.no/godkjenning/klinisk-utproving

Oppdrag eller uavhengig forskning?

I hovedsak har oppdragsforskning fra industrien som mål å legge grunnlaget for at et legemiddel kan bli godkjent for alminnelig bruk av legemiddelmyndighetene (markedsføringstillatelse). En annen målsetting kan være å studere bivirkninger ved alminnelig bruk i befolkningen, etter at preparatet er registrert (se fase 4 nedenfor). Dette er viktig fordi bruken av preparatet vil omfatte en bredere del av befolkingen enn de som deltok i utprøvingene som lå til grunn for markedsføringstillatelsen. Et tredje aspekt som sjelden er direkte uttalt, kan være bruk av klinisk utprøving i markedsføringsøyemed.

Legemiddelutprøvingens struktur

Klinisk utprøving av et nytt medikament er strengt regulert og bygget opp på en planmessig måte. Utviklingen skjer i faser:

Fase 1 er humanfarmakologi; man undersøker grunnleggende forhold som giftighet og preparatets omsetting i kroppen. I slike studier deltar ofte friske frivillige som forsøkspersoner, men pasienter kan også delta. Det er vanlig å honorere friske frivillige for deltagelse i slike studier (Se også: Betaling av forskningsdeltakere). Enkelte fase 1-studier kan medføre ukjent risiko, andre mer ubehag enn risiko. Det inngår ofte ca. 100 mennesker i slike studier.

I fase 2 skal man få et inntrykk av om preparatet har den ønskede effekten, samt av hvilken dose og varighet som trengs i behandling. Studiene er gjerne korte med surrogat-endepunkter. Det er pasienter som deltar, og man sammenligner ofte det nye preparatet med placebo. Et vanlig anslag er at 1000 pasienter deltar.

I fase 3-studier, såkalt terapeutisk bekreftende studier, inngår ofte 3000 pasienter. Studiene skal bekrefte preparatets virknings- og bivirkningsprofil i den aktuelle pasientgruppen (effekt og sikkerhet). Studien har som regel «harde» endepunkter som for eksempel død eller sykelighet. I fase 3-studiene sammenlignes studiepreparatet oftest med den beste tilgjengelige behandlingen. Fase 3-studiene er en vesentlig del av grunnlaget for søknad om markedsføringstillatelse.

Fase 4-studier har mange navn: «Post-marketingstudier», «Real life studier» eller «Terapeutisk bruk», og har til hensikt å se på sikkerhet ved alminnelig bruk i befolkningen. I fase 4 vil man også eventuelt vurdere helseøkonomiske aspekter. Det vil ofte inngå 1000 pasienter.

Farmasøytisk industri bruker ofte multisenterstudier for å kunne inkludere pasienter raskt med henblikk på kortest mulig tid til registrering. Multisenterstudier betyr at utprøvingen utføres ved mer enn en institusjon, ofte både i inn- og utland.  Multisenterstudier har lokale prosjektledere som kan være lite involvert i prosjektet som helhet, for eksempel i analysering av dataene som ellers er en vanlig prosjektlederoppgave i enkeltprosjekter.

Utfordringer ved oppdragsforskning

Som nevnt er kliniske utprøvinger som oftest oppdragsforskning. I 2021 fikk SLV 144 søknader om klinisk utprøving, 60 % var klassifisert som kommersielle.

For at studiene skal gjennomføres må firmaene etablere kontakt med kompetent personell i sykehus og allmennpraksis. For firmaene er det viktig at prosjektleder gjennomfører sin del til avtalt tid og med høy grad av nøyaktighet i forhold til forskningsprotokollen. For å kontrollere at studiene er skikkelig utført, kreves det at pasientene samtykker til at både farmasøytisk firma og legemiddelmyndigheter får tilgang til taushetsbelagte data i pasientjournalen. I praksis kan dette bety innsyn i store deler av journalen, fordi relevante opplysninger ikke alltid finnes samlet på et sted. Monitorering, dvs. løpende kontroll av at alle aspekter av studien utføres som planlagt, er en viktig del av GCP (Good Clinical Practice).

Oppdragsforskning er en forretningsmessig avtale mellom prosjektleder eller arbeidsgiver og farmasøytisk firma (sponsor). Det beregnes ofte kostnad per fullført pasient. I noen tilfeller tilfaller honoraret kun for pasienter som har fullført hele den planlagte studien. Noen har vært bekymret for at denne oppdragsforskningen kan gå på bekostningen av gjennomføring av viktigere, men mindre lukrative studier.

Utfordringer ved forskerinitierte kliniske utprøvinger

Kompleksiteten ved klinisk utprøving har økt med årene. Det kan ikke forventes at helsepersonell som ønsker å gjennomføre kliniske utprøvinger skal beherske regelverk og prosedyrer. Universitetsklinikkene har derfor opprettet enheter som gir den enkelte kliniske forsker hjelp til å organisere og gjennomføre kliniske forskningsprosjekt, også kliniske utprøvinger.

NorCRIN (www.norcrin.no) er et nettverk av slike forskningsavdelinger. NorCRIN har blant annet utarbeidet nasjonale prosedyrer (Standard Operating Procedures – SOPs) for klinisk utprøving av legemidler. NorCRIN er en del av det europeiske nettverk et ECRIN (ecrin.org).

Kontrollgrupper: Placebo, beste behandling eller andre muligheter?

I kliniske utprøvinger bør det inngå kontrollgrupper for å øke sikkerheten for at man måler virkningen av legemiddelet og ikke andre forhold, som sykdommens naturlige forløp eller pasientens og behandlerens forventninger. Legemiddelmyndighetene, særlig Food and Drug Administration (FDA) i USA, som har stor global påvirkning, ønsker i alminnelighet dokumentasjon på at det nye medikamentet skal være bedre enn placebo. Det trengs færre pasienter for å vise at et preparat er bedre enn placebo, enn at det er bedre enn etablert behandling. Klinikere, med støtte av Helsinkideklarasjonen, er mer opptatt av om ny behandling er bedre enn etablert behandling.

Legemiddelmyndighetenes krav til placebokontrollerte studier og Helsinkideklarasjonens krav til beste behandling kan komme i konflikt med hverandre, ved at farmasøytisk industri er mest bekvem når studiene er placebokontrollerte. I senere år har valg av kontrollgruppe blitt satt på dagsorden som et viktig etisk og vitenskapelig anliggende. De europeiske legemiddelmyndigheter har blant annet utarbeidet en rettledning som sier at vitenskapelig design bør modifiseres for å imøtekomme etiske innvendinger (se «EMA ICH Topic E 10: Choice of control group in clinical trials»).

En annen utfordring ved enkelte kliniske utprøvinger, er at man tar pasienter av velregulert behandling før de går inn i en ny studie. Det kan også være andre avvik fra alminnelig klinisk praksis i utprøvingsprotokoller.

Globalisering

Klinisk utprøving er en globalisert virksomhet. Industrien søker seg til lavkostområder dersom kvaliteten er god nok. En annen utfordring er at studier blir lagt til lavinntektsland hvor den aktuelle terapien kanskje ikke er tilgjengelig for befolkningen på grunn av prisen. Dette kan sterkt kan påvirke en beslutning om samtykke i deltagelse. Mangel på godt utviklet helsevesen kan også gjøre det vanskelig å følge opp pasientene og å gi tilgang til effektiv behandling etter at studien er avsluttet.

(Se også den forskningsetiske veilederen Medisinsk og helsefaglig forskning i lav- og mellominntektsland)

Publisering

Legemiddelindustrien kan legge restriksjoner på publiseringen av studien. Det er eksempler på at farmasøytisk industri ikke har publisert i forhold til protokoll, men valgt et mer gunstig utkomme enn det som var spesifisert i protokollen. Det er også dokumentert at studier hvor det ikke finnes forskjeller mellom behandlingsgruppene publiseres sjeldnere enn de som har positive funn. Det kan ha flere grunner, som for eksempel at fagtidsskriftene finner disse mindre interessante. For å overkomme dette problemet har man opprettet internasjonale databaser hvor alle prosjekter som startes må registreres på forhånd for å kunne bli publisert i de mest ansette medisinske tidsskriftene. 

Aktuelle diskusjonseksempler/case:
Utprøving av nytt smertestillende preparat i mennesker
Tvilsom livredning
Subutex og placebo

Se også publikasjonsbias i artikkelen Bias.

Anbefalt videre lesning

Bell RF, Wisloff T, Eccleston C, Kalso E. Controlled clinical trials in cancer pain. How controlled should they be? A qualitative systematic review.  Br.J. Cancer 2006;94:1559-67

Helsinkideklarasjonen: https://www.wma.net/policies-post/wma-declaration-of-helsinki-ethical-principles-for-medical-research-involving-human-subjects/

Lov om medisinsk og helsefaglig forskning (Helseforskningsloven): https://lovdata.no/dokument/NL/lov/2008-06-20-44

Lov om medisinsk og helsefaglig forskning (Helseforskningsloven) med veiledning og merknader: www.helsedirektoratet.no/tema/helseforskningsloven