Bias

Definisjon av bias

Ordet ”bias” kommer av det franske ordet biais, som betyr ”på snei” (Store medisinske leksikon, Sverre Braut).  ”Bias” har ingen entydig eller allment akseptert mening verken i eller utenfor forskningsetikkens verden. For å gi mening, må ordet ”bias” koples til et annet ord (på engelsk for eksempel selection bias, recall bias og publication bias).
På norsk brukes ofte ordet ”skjevhet” i stedet for det engelske ordet ”bias”, slik det anbefales i språkråd fra Tidsskriftet den norske legeforening (www.tidsskriftet.no). Også på norsk må ”skjevhet” brukes i et sammensatt ord for å gi mening (for eksempel seleksjonsskjevhet, erindringsskjevhet, publikasjonsskjevhet). I denne artikkelen vil de engelske og norske ordene benyttes om hverandre.

Det Store medisinske leksikon omtaler begrepet bias som: ” brukes i statistisk og epidemiologisk forskning når resultater eller slutninger systematisk avviker fra det egentlig rette. Bias kan oppstå på grunn av feil eller unøyaktigheter ved utvalg av undersøkelsesobjekter, valg av undersøkelsesmetode eller vurdering av resultater”.
National Library of Medicine (Det amerikanske nasjonalmedisinske biblioteket) definerer bias som:

“any factor that distorts the true nature of an event or observation. In clinical investigations, a bias is any systematic factor other than the intervention of interest that affects the magnitude of (i.e., tends to increase or decrease) an observed difference in the outcomes of a treatment group and a control group. Bias diminishes the accuracy (though not necessarily the precision) of an observation. Randomization is a technique used to decrease this form of bias. Bias also refers to a prejudiced or partial viewpoint that would affect someone's interpretation of a problem. Double blinding is a technique used to decrease this type of bias.” (www.nlm.nih.gov).

Bias kan også enkelt defineres som en ”form for systematisk feil som kan innvirke på vitenskapelige studier og forstyrre målingsprosessene” (Sica GT, 2006).

Typer av bias

Det finnes mange typer bias innen forskning, og det finnes ingen allmenn akseptert kategorisering av bias. Flere former kan være overlappende. Bias kan forekomme innen alle faser av et forskningsprosjekt, slik som under hypotesegenerering, planlegging, gjennomføring og finansiering av studier, innsamling, bearbeiding og tolking av studiedata, samt publikasjon (offentliggjøring) av forskningsdata. Dette avsnittet omtaler noen vanlige former for slike systematiske feil i forskningsstudier.

Seleksjonsbias

Dette er eksempelvis utvalgsbias, selection bias, sample bias, loss-to–follow-up bias, disease spectrum bias, referral bias, participation (response) bias, self-selection bias (selv-seleksjonbias, dvs. at frivillige deltakere i en forskningsstudie ofte skiller seg fra dem som ikke takker ja til slik deltakelse. Det siste vil også gjelde enklere journalbaserte retropspektive studier (”observasjonsstuidier”, ”observational studies”) som baserer seg på pasientsamtykke for innsyn i medisinske journaler (Kho ME et al, 2009), noe som er et vanlig forskningsetisk krav ved bruk av taushetsbelagte opplysninger innsamlet i helsetjenesten. Kho et al argumenterer for at forskere må kunne søke om fritak fra samtykke-innhenting ved bruk av slike data i sin søknad til forskningsetiske komiteer (”request a waiver of consent from the research ethics board”, Kho ME et al, 2009), der slikt samtykkekrav kan gi en bias i studieresultatene. Slik unntak forutsetter at slik uthenting og bruk av data ikke representerer personverntrussel for den enkelte pasient eller pasientgruppen.

Valget av studiepopulasjon er vesentlig for generaliserbarheten av forskningsresultatene. Seleksjon av respondenter/studiedeltakere vil kunne påvirkes av mange faktorer. Den endelige studiedeltakelsen er avhengig av en rekke faktorer, som hver for seg eller samlet kan gi opphav til skjevheter i resultatfortolkningene i forhold til den populasjonen studien er ment å representere. Egenskaper ved studiedeltakerne (og fenomenet som studeres) og intervjuere kan også medføre bias, for eksempel ved

• recall bias (hukommelsesbias, der studiedeltakere husker fenomener som undersøkes i forskjellig grad)
• intervjuerbias
• follow-up bias
• response bias
• frafallsbias osv.
• Metodiske bias inkluderer også
• skalabias, som innebærer at forskjellige mennesker kan ha forskjellige normer for hva som skalaen for et fenomen egentlig måler, for eksempel grad av lykke, smerte osv.

Fenomenet seleksjonsbias omfatter mer enn skjevhet i utvalg av studiepopulasjonen (Odierna DH et al, 2013), slik som mulighet for skjevseleksjon av biologisk materiale fra for eksempel en kreftsvulst (Ransohoff DF og Gourlay ML, 2010).

For at leseren av en vitenskapelig publikasjon skal kunne vurdere om det foreligger seleksjonsbias, er det viktig at forskerne gir grundig informasjon om inklusjon- og eksklusjonskriterier samt populasjonsbakgrunnen.

Epidemiologisk bias/ statistisk bias

En vanlig feilkilde i medisinsk og helsefaglig forskning er konfundering (confounding, se bl.a. Lang TA og Secic M, 2006). I det epidemiologiske språket kan bias føre til ukorrekte estimater for assosiasjoner, dvs. at de observerte studieresultatene vil tendere til å være feil og skille seg fra de ”sanne” resultatene. En forskjell mellom tilfeldige feil og systematiske feil (slik som seleksjonsbias), er at økning av studiepopulasjonen vil redusere tilfeldige feil mot null, mens systematiske feil ikke kan reduseres ved å øke utvalgsstørrelse (Rothman KJ, 2002).

Publikasjonsbias (publication/dissemination bias)

Skjevhet i hva som publiseres av forskningsstudier assosieres ofte med legemiddelindustriens tendens til å publisere kun resultater som er gunstige for eget firma. Imidlertid omfatter publikasjonsbias (dissemineringsskjevhet) alle typer av forskningsprosjekter, ikke bare legemiddelforskning, og forekommer både i kvalitativ og kvantitativ forskning.

Begrepet publikasjonsbias omfatter også fenomenene:

• språkbias (for eksempel selektiv inklusjon av studier publisert på engelsk)
• tilgangsbias / kostnadsbias (selektiv inklusjon av studier som er lett/fritt tilgjengelige eller til lav kostnad)
• familiaritetsbias (selektiv inklusjon av studier fra eget fagområde)
• utkommebias (selektiv rapportering av enkelte resultater fra en primærstudie, mens ikke av andre endepunkter, der publiseringen ofte er styrt av retningen av resultatene og statistisk signifikans)

Valg av hvilke forskningsstudier som inkluderes i en metaanalyse, er eksempel på muligheter for publikasjonsbias og illustrert i ”caset” på slutten av artikkelen.(direkte lenke)

En undersøkelse fant at 50 % av tilgjengelige legemiddelstudier kunne mangle i slike oversiktsstudier (Jørgensen AW et al, 2006). Eksempel på hvilken skjevhet dette medfører, er en studie som viste at metaanalyser av blodtrykksenkende midler var positive i 91 % av studiene med bindinger til legemiddelindustrien, mot 72 % i studier uten slik binding (Jørgensen AW et al, 2006). Metaanalyser, som er støttet av legemiddelindustrien, har blitt funnet å være mindre transparente og å ha færre reservasjoner om metodologiske studiebegrensinger, samt har mer fordelaktige konklusjoner enn tilsvarende (ikke-legemiddelindustristøttede) Cochrane-analyser (Jørgensen AW et al, 2006).

En Cochrane-oversikt konkluderte med at legemiddelindustri-finansierte legemiddelstudier overvurderte effekt og undevurderte mulige bivirkninger (Lundh A et al., 2012). Kilder for forskningsmidler og mulige interessekonflikter hos forskerne kan dermed oppfattes som mulig bias-risiko.

Publikasjonsbias omfatter også analyse- og rapporteringsbias (Dwan K et al, 2014), og i 40-62% av publikasjonene innen helse-intervensjoner var effektmål (”primary outcome”) endret fra den opprinnelige teksten i protokollen til publikasjonen av studien (Dwan K et al, 2013). Det er skremmende at en studie som reanalyserte RCT(randomized clinical trial)-data fant en annen konklusjon enn den originale publikasjonen i hele 35% av studiene (Ebrahim S et al, 2014).

Mange undersøkelser har vist at positive forskningsstudier vil ha større tendens til å bli publisert enn negative, og oftere raskere enn studier uten slike ”positive” resultater (Hopewell S et al, 2009, Smith R, 2006). En artikkel om et nytt medikament, som viser gunstig effekt, vil ha en større sjanse for å bli publisert, samt innen kortere tid, enn der et legemiddel er prøvd ut uten positiv effekt på mottakergruppen. Velrenommerte tidsskrifter er opptatt av at så vel ”negative” som ”positive” forskningsresultater skal publiseres, slik som fremheves av en tidligere redaktør av British Medical Journal: ” If the question is important and the answer valid, then it mustn’t matter whether the answer is positive or negative” (Smith R, 2006). Han mener at også forskerne selv bidrar til slik skjevpublikasjon av ”positive” forskningsresultater, fordi de ikke alltid sender ”negative” studier til tidsskriftene for publiseringsvurdering i det hele tatt. En måte å redusere slik publikasjonsbias av negative og positive studier, vil være i større grad å åpne for forhåndspublisering av studieprotokollen.

I dag krever de fleste velrenommerte tidsskrifter en registrering av intervensjonsstudier (som for eksempel legemiddelstudier) i en internasjonal database (slik som clinical trials-systemet). Et tilsvarende krav om begrenset publisering av studieresultatene etter fullføring av studien i slike åpne databaser gir en mer transparent tilgang også på selve studieresultatene, og kan bidra til at problemet med publikasjonsbias reduseres (Allison DB, 2009). Dette gir økt mulighet til å vurdere omfanget av studier og resultater som ikke ender opp i allment tilgjengelige forskningspublikasjoner. Denne pålagte publiseringen av studieresultater gjelder fra 2008 forskere som faller inn under amerikansk jurisdiksjon (Bretthauer M og Haug C, 2009).

Reviewer bias

Fagfellevurdererskjevhet kan sees på som en del av publikasjonsbias (disseminasjonsskjevhet)-problematikken. En fagfellevurderers egne bias og holdninger kan påvirke den faglige vurderingen som gis av forskningsstudien, og dermed muligheten til å få denne publisert i en journal med stor leserkrets og kunne påvirke implementering av eventuelle funn.

Konsekvenser av bias

Konsekvenser av bias innen forskning kan være at resultatene man oppnår ikke reflekterer virkeligheten, fordi man i løpet av forskningsprosessen har brukt en ”skjevhet” i metodikken og/eller i presentasjon av resultatene. Bias kan begrense, i varierende grad, relevansen og anvendbarheten til en forskningsstudie. Vi kan med andre ord ikke stole på konklusjonene fra studien. I verste fall kan slike studier med bias ende med anbefalinger om tiltak, utredning og behandling som kan være til skade for den populasjonen og enkeltmennesker man ønsker å hjelpe, fordi anbefalinger vil hvile på et falskt eller/skjevt grunnlag. Bias, for eksempel innen helseforskning, vil altså kunne medføre feilsatsinger i helsetiltak og helseanbefalinger, fordi studiekonklusjoner er trukket på feil grunnlag. Dette kan gi helsemessige negative konsekvenser og føre til feil ressursbruk for samfunnet, med negative effekter også for enkeltindivider. Bias vil også kunne skade fremtidige forskningsprosjekter, fordi fremtidige studier vil kunne hvile på falske forutsetninger. I tillegg kan bias som oppdages bidra til å skade forskningens anseelse og samfunnets vilje til å finansiere forskningsprosjekter.

Hvordan oppdage bias i en forskningsartikkel?

En lesers mulighet til å sjekke for bias i forskningsstudier er omtalt i STARD (the STAndards for Reporting of Diagnostoc accuracy, Bossuyt PM et al, 2003). Andre forfattere har gitt forslag til hvordan for eksempel en forskers personlige bias (bindingsbias, conflict of interest: interesseskonflikt) kan sjekkes og oppdages i ettertid i studier som kan antas ha en binding til legemiddelindustrien (Gogol M, 2006).

Cochrane Review Groups har også publisert anbefalinger om hvordan vurdere mulighet for bias i systematiske sammenlignende studier (Lundh A og  Gøtzsche PC, 2008). Det er også utarbeidet flere forslag til hvordan man matematisk/statistisk kan oppdage publikasjonsbias med skjevt utvalg av studier og studieresultater i metaanalyser, slik som bruk av ”funnel plots”, som kan gi en grafisk indikasjon på en eventuell inklusjon av et skjevt utvalg av studier (Rothstein HR et al, 2005).

Hvordan unngå/redusere bias? Bevisstgjøring av forskerne, tidsskrifter og samfunnet

Man bør allerede i planleggingsfasen av et forskningsprosjekt ha tenkt over hvilke bias-muligheter studien kan ha, og hvordan i størst mulig grad unngå disse. Bias kan være et resultat av bevisste eller ubevisste handlinger og valg, og kan i første tilfelle også grense mot bevisst juks. Det er sannsynligvis umulig å unngå enhver form for bias i ethvert forskningsprosjekt, slik som seleksjonsbias. Andre bias-former kan være enklere og forskningsetisk mer essensielt å forebygge, slik som systematisk utelukking av studier som ikke bygger opp under egne hypoteser. Bias som konfundering korrigeres for til en viss grad i de statistiske analysene, mens andre biasformer ikke kan korrigeres for, og de vil dermed kunne bidra til at studieresultatene ikke blir gyldige.

Noen bias-former er ikke lett for den enkelte forsker direkte å påvirke, slik som tidsskrifters tilbøyelighet til å anta artikler med positive funn. Som forsker kan man antakelig likevel bidra til å redusere denne publikasjonsbiasen ved å anerkjenne gode studier for deres design, dersom man får rollen som fagfellevurderer (reviewer) av en artikkel, og ikke fristes til bare å anerkjenne studier som viser forskjell mellom behandlingsformer/intervensjoner/grupper.

Såkalte personlige ”interessekonflikter” (conflicts of interest, COI) vil ofte vurderes forskjellig av forskjellige aktører/ mennesker og omfatter mye mer enn økonomiske bindinger til for eksempel et legemiddelfirma. Vennskap, forretningsforbindelser, familiebånd, politiske holdninger og personlige meninger kan medføre muligheter for bias i forskningsmetodikken. Generelt bør interessekonflikter komme tydelig frem i alle publikasjoner, slik at leserne selv kan danne seg mening om forfatteren skulle kunne tenkes å være ”skjev” i sin tilnærming eller publikasjon fra et forskningsfelt. Vancouvergruppen har utarbeidet et nytt COI-skjema, som er mer omfattende enn tidligere interessekonfliktskjemaer (Drazen JM et al, 2010). Det er forventet at alle velrenommerte tidsskrifter etter hvert vil benytte seg av en slik utvidet egenrapportering av mulige interessekonflikter, slik at bevisstgjøringen og åpenhet rundt personlig bias øker.

Enhver forsker bør være oppmerksom på fenomenet bias i sin egen forskningspraksis, og også i vurderingen av andres forskningsarbeid, fordi bias kan gi opphav til feil konklusjoner. Bias er et fenomen som ikke bare gjelder forskningsverdenen, men som også i stor grad finnes generelt i samfunnet, politikk og media. Forskere vil generelt i større eller mindre grad være preget av egen bias. De fleste forskere er dypt forankret i en forskningstradisjon og samfunnskontekst de kanskje ikke selv er helt bevisste på. Dette kan ha større eller mindre konsekvenser for det å bli metodologisk forutinntatt. Forskerens egne holdninger og bevissthet rundt muligheter for egen forutinntatthet og forskningsskjevheter er en viktig forutsetning for å redusere faren for bias samt å redusere eventuelle negative effekter som følge av forskningsbias. Bias er neppe mulig å unngå fullstendig i noe forskningsprosjekt. Imidlertid er åpenhet (transparens) i presentasjon av så vel forskningsmetodikk og eventuelle egne bindinger viktig for at samfunnet og andre forskere skal kunne vurdere omfanget og eventuelle effekter av bias i forskningsprosjektet.

Aktuelle diskusjonseksempler / case:
Skjevhet i publisering
Vennligst lukk øynene

Litteratur

Referanser

Allison DB. The Antidote to Bias in Research. Science 2009;326:522-3.

Bossuyt PM, Reitsma JB, Bruns DE, Gatsonis CA, Glasziou PP, Irwig LM, Lijmer JG, Moher D, Rennie D, de Vet HC. Towards complete and accurate reporting of studies of diagnostic accuracy: the STARD initiative. BMJ. 2003;326:41-4.

Bretthauer M, Haug C. Uten registrering, ingen publisering. Tidsskr Nor Legeforen 2009;129:733.

Drazen JM, d Leeuw PW, Laine C, Mulrow C, DeAngelis CD, Frizelle FA, Godlee F, Haug C, Hébert CP, James A, Kotzin K, Marusic A, Reyes H, Rosenberg J, Sahni P, Weyden MBVD, Zhaori G. Toward more uniform conflict disclosures – the updated ICMJE conflict of interest reporting form. Tidsskr Nor Legeforen 2010;130:2-3.

Dwan K, Altman DG, Clarke M, Gamble C, Higgins JP, Sterne JA, Williamson PR, Kirkham. JJ.Evidence for the selective reporting of analyses and discrepancies in clinical trials: a systematic review of cohort studies of clinical trials. PLoS Med. 2014 Jun 24;11(6):e1001666. doi: 10.1371/journal.pmed.1001666.

Dwan K, Gamble C, Williamson PR, Kirkham JJ; Reporting Bias Group. Systematic review of the empirical evidence of study publication bias and outcome reporting bias - an updated review. PLoS One. 2013 Jul 5;8(7):e66844. doi: 10.1371/journal.pone.0066844.

Ebrahim S, Sohani ZN, Montoya L, Agarwal A, Thorlund K, Mills EJ, Ioannidis JP.Reanalyses of randomized clinical trial data. JAMA. 2014 Sep 10;312(10):1024-32. doi: 10.1001/jama.2014.9646.

Gogol M. Ten questions to assess bias in medical research. BMJ 2006;333:916-7.

Hopewell S, Loudon K, Clarke MJ, Oxman AD, Dickersin K. Publication bias in clinical trials due to statistical significance or direction of trial results. Cochrane Database Syst Rev 2009; 21: MR000006.

Ioannidis JP. Why most published research findings are false. PloS Med 2005;2(8):e124.

Ioannidis JP. Why most discovered true associations are inflated..Epidemiology. 2008 Sep;19(5):640-8. doi: 10.1097/EDE.0b013e31818131e7.

Jüni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe PA; Egger M. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet 2004;364:2021-9.

Jørgensen AW, Hilden J, Gøtzsche PC. Cochrane reviews compared with industry supported meta-analyses and other meta-analyses of the same drugs: systematic review. BMJ 2006; 333(7572): 782.

Kho ME; Duffett M, Willision DJ, Brouwers MC. Written informed consent and selection bias in observational studies using medical records: a systematic review. BMJ 2009;338:b886

Konstam MA, Weir MR; Reicin A, Shapiro D, Sperling RS, Barr E et al. Cardiovascular thrombotic events in controlled, clinical trials of rofecoxib. Circulation 2001;104:2280-8.

Lundh A, Gøtzsche PC. Recommendations by Cochrane Review Groups for assessment of the risk of bias in studies. BMC Med Res Methodol 2008;8:22.

Lundh, A., Sismondo, S., Lexchin, J., Busuioc, O. A., and Bero, L. A. (2012). Industry sponsorship and research outcome. Cochrane Database of Systematic Reviews. Dec 12; 12:MR000033. doi: 10.1002/14651858.MR000033.pub2.

Odierna DH1, Forsyth SR, White J, Bero LA. The cycle of bias in health research: a framework and toolbox for critical appraisal training. Account Res. 2013;20(2):127-41. doi: 10.1080/08989621.2013.768931.

Ransohoff DF, Gourlay ML. Sources of bias in specimens for research about molecular markers for cancer. J Clin Oncol  2010;28:698-704.

Rothman KJ. Biases in study design. In: Epidemiology: an introduction. New York: Oxford University Press, 2002.

Rothstein HR, Sutton AJ, Borenstein M. Publication bias in meta-analysis. Prevention, assessment and adjustment. New York: Wiley, 2005.

Sica GT. Bias in research studies. Radiology 2006;238:780-9.

Smith R. The trouble with medical journals. London: Royal Society of Medicine Press Ltd, 2006.

Store norske leksikon. www.snl.no/.sml_artikkel/bias. Lenkedato: juli 2010.

Anbefalt videre lesning

Bjørndal A, F Lottorp S, Klovning A. Kunnskapshåndtering i medisin og helsefag. Oslo: Gyldendal Akademisk, 2007.

Easterbrook P. Reducing publication bias. Br Med J (Clin Res Ed) 1987;295:1347.

Easterbrook PJ, Berlin JA, Gopalan R, Mattews DR: Publication bias in clinical research. Lancet 1991;337:867-72.

Ely JW. Confounding bias and effect modification in epidemiologic research. Fam Med 1992; 24: 222-5.

Jennings JM, Sibinga E. Research and statistics: understanding and identifying bias in research studies. Pediatr Rev 2010;31:161-2.

Laake P, Olsen BR, Benestad HB. Forskning i medisin og biofag. Oslo: Gyldendal Akademisk, 2008.

Michaels D. Doubt is their product. How industry’s assault on science threatens your health. Oxford: Oxford University Press, 2008.

Song F, Parekh-Bhurke S, Hooper L, Loke YK, Ryder JJ, Sutton AJ, Hing CB, Harvey I. Extent of publication bias in different categories of research cohorts: a meta-analysis of empirical studies. BMC Med Res Methodol 2009;9:79.

Song F, Parekh S, Hooper L, Loke YK, Ryder JJ, Sutton AJ, Hing C, Kwok CS, Pang C, Harvey I. Dissemination and publication of research findings: an updated review of related biases. Health Technology Assessment 2010;14:8.

Sterne JA, Egger M, Smith GD. Investigating and dealing with publication and other biases in meta-analysis. BMJ 1997;315:629-34.

Tripepi G, Jager KJ, Dekker FW, Zoccali C. Selection bias and information bias in clinical research. Kidney Disease and Population Health 2010;115:c94-9.

Young SN. Bias in the research literature and conflict of interest: an issue for publishers, editors, reviewers and authors, and it is not just about the money. J Psychiatry Neurosci. 2009;34:412-7.